2003/5.

50 éves a "kettős csavar"

NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK KÉMIAI ÉS BIOKÉMIAI HÁTTERE

Penke Botond

az MTA levelező tagja

Datki Zsolt

PhD hallgató

Zarándi Márta

a kémiai tudomány kandidátusa

SZTE Orvosi Vegytani Intézet és MTA Fehérjekémiai Kutatócsoport, Szeged
penke@ovrisc.mdche.u-szeged.hu

1. Bevezetés

A neurodegeneratív betegségek nagy része fehérje aggregátumok képződésével kezdődik. Az aggregátumok részben a sejteken kívül helyezkednek el (ilyenek például az Alzheimer-plakkok), részben viszont a sejten belül zárványokat alkotnak (például á-synuclein a Lewy-testekben, hiperfoszforilezett taufehérje neurofibrilláris kötegekben). A legismertebb neurodegeneratív betegségeket és a jellemző fehérje aggregátumokat az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat • A neurodegeneratív betegségek közös mechanizmusa: fehérje aggregátumok képződése

Egy és ugyanaz a fehérje aggregátum többféle betegségben is megjelenhet. A tauopathiák nagy családja az Alzheimer-kóron kívül a Pick-betegséget, valamint a fronto-temporális demenciát és parkinsonizmust (FTDP-17) is magába foglalja, az á-synuclein fibrillumok egyaránt megjelennek a Parkinson-kórban és a Lewy-testes demenciában. Sokszor nem könnyű a neurodegeneratív betegségeket egymástól elkülöníteni, éppen a közös fehérje aggregátumok miatt. Nagyon jellemző viszont az idegsejtek károsodásának, pusztulásának a helye, így a legtöbb neurodegeneratív betegség régió- sőt sejtspecifikus, legalábbis a betegség korai szakaszában. A kórképek közös mechanizmusára utal az a tény, hogy a felsorolt fehérjék valamennyi esetben konformációváltozást szenvednek (a-hélix ® b-szalag átalakulás) és b-szerkezetű polipeptid láncokat tartalmazó szálakká, fibrillumokká alakulnak át (Mager, 2002). A fibrillumok, sőt a kisebb, diffúzibilis aggregátumok is enzimrezisztensek és neurotoxikus hatásúak. A szakirodalom megegyezik abban, hogy a felsorolt neurodegenerációs betegségek végső oka bizonyos fehérjék nem megfelelő feltekeredése, gombolyodása (misfolding), hibás fehérje-térszerkezetek kialakulása.

2. A neurodegeneratív betegségek genetikai háttere

Nem minden esetben tisztázott a neurode-generatív betegségek genetikai háttere. A 2. és 3. táblázat röviden összefoglalja a legfontosabb betegségek öröklődését és az eddig ismert fontosabb mutáns géneket, genetikai faktorokat.

2. táblázat • A neurodegeneratív betegségek genetikai háttere 1.

3. táblázat • A neurodegeneratív betegségek genetikai háttere 2.

A tisztán öröklött génhibán alapuló neurodegenerációs kórkép viszonylag ritka, ilyen például a Huntigton-kór, amelynél egy poliglutamin-peptidlánc (egy CAG triplett ismétlődése miatt fellépő rendellenesség) aggregációja váltja ki az idegsejtek halálát. Ismerünk egy sorozat pontmutációt az á-synuclein génben, amelyek kiváltják a familiáris Parkinson-kórt, illetve a Lewy-testes demenciát. A neuronok mikrotubuláris rendszeréhez kapcsolódó tau-fehérjék génjének pontmutációi abnormális hiperfoszforilációt idéznek elő, emiatt a mikrotubuláris rendszer széthullik, s ez nagymértékben hozzájárul a sejt halálához. Az igen intenzív kutatómunka ellenére még sok esetben nem tisztázott a neurodegeneratív betegségek genetikai háttere.

Az Alzheimer-kór a leggyakoribb demenciás kórkép, a memóriavesztéses betegségeknek több mint 50 %-áért felelős. A korai jelentkezésű (a 40-60. életév között fellépő) familiáris Alzheimer-demencia (AD) előfordulása 5 % alatt van. Az öröklődő betegségért néhány fehérje (például amiloid prekurzor protein, presenilin-1 és 2, tau-fehérje) mutációi a felelősek, ezek a mutációk jól ismertek, de igen ritkák. A mutációk az 1, 12, 14, 19 és 21. kromoszómában lépnek fel (4. táblázat). Az Alzheimer-kór genetikai alapjáról Cacabelos írt részletes összefoglalót (1999).

4. táblázat • Az Alzheimer-kór genetikája: familiáris formák

A viszonylag ritka mutációk mellett az Alzheimer-kór gyakori és komoly rizikófaktora az apo-E fehérje polimorfizmusa (Tariska, 2000). Ez a fehérje 299 aminosavból áll, főleg a lipidek transzportjáért és anyagcseréjéért felelős. Három különböző allélje van (e2, e3 és e4), amelyek csak egy-egy pont-mutációban különböznek egymástól, így egy vagy két aminosav különbséget találunk a polipeptid láncban (5. táblázat). Az e2 allélnek megfelelő fehérje (Cys 112, Cys 158) inkább védő hatású, viszont az e4 allélok (Arg 112, Arg 158) jelenléte tizenhétszeresére növeli az Alzheimer-kór fellépésének gyakoriságát. Az eddigi vizsgálatok szerint az AD-esetek 15-20 %-áért az apo-E e4 allél jelenléte felelős.

5. táblázat • Az apo-E gén polimorfizmusa mint az Alzheimer-kór kiváltó oka

Ha valamennyi ma ismert genetikai faktort összeadunk, azt találjuk, hogy az Alzheimer-demenciák 20-25 %-át genetikai tényezők váltják ki. A késői kezdésű (65. életév után jelentkező) AD-k legnagyobb részénél nem ismerjük a kiváló okokat. A betegség többtényezős, multifaktoriális eredetűnek látszik. A neurotoxikus b-amiloidok szintéziséért, illetve lebontásáért felelős proteázok egyensúlyának zavara, a szabad gyökök megkötéséért felelős enzimek alulműködése, az idegsejtekben folyó ATP-termelés csökkenése, a véragy gát permeábilitás megnövekedése egyaránt hozzájárulhatnak a betegség kialakulásához. Magyarországon az Alzheimer-kór különösen gyakran társul vaszkuláris eredetű demenciával; az agyi erek szklerózisa az Alzheimer-kór egyik rizikó-faktora. Bizonyos vaszkuláris faktorok változása (például magas vérnyomás, az agyi kapillárisok állapota, stb.) fontos kóroki tényező lehet. A legújabb kutatások kiderítették, hogy az Alzheimer-kór kialakulása igen hosszú folyamat (15-20 év), emiatt igen valószínű, hogy a középkorú populáció (40-55. év) kezeletlen magas vérnyomásos betegeinél nagymértékben megemelkedik az AD kockázata. Komoly kockázati tényező az életkor előrehaladása, az elszenvedett koponyatraumák és a tartós oxigénhiány.

3. A leggyakoribb neurodegenerációs betegség, az Alzheimer-kór morfopatológiája, biokémiája és kialakulásának mechanizmusa

Az Alzheimer-demenciát Alois Alzheimer már 1907-ben leírta, és a következő jellemzőit sorolta fel: az agyszövet nagyfokú atrófiája; amiloid plakkok kialakulása bizonyos agyterületeken, illetve neurofibrilláris kötegek megjelenése. A betegség elsősorban a szinapszisok és a kolinerg neuronok pusztulásával jár (Selkoe, 1991). Feltűnő a neuronok mitokondriumainak sérülése, elfajulása. Ez komoly ATP-hiányt okoz, többen ezt tartják az idegsejt-pusztulás végső okának. Az igazi okokat azonban jóval korábbi lépéseknél kell keresni.

Nagyon sokan vizsgálták a (csak mikroszkóppal látható) amiloid plakkok szerkezetét és összetételét. A betegség előrehaladásával a plakkok is változnak: a kezdetben diffúz plakk több lépésben szenilis plakká alakul, közepén "keményítőszerűen" festődő maggal (innen jön az amiloid név). A mag kissé szivacsos állományú és főleg b-amiloid peptideket, tau-fehérjét, lipofuscint és más anyagokat tartalmaz. Bizonyos festékek (például Kongóvörös, tioflavin) specifikusan kötődnek a b-amiloidokhoz, ennek az a magyarázata, hogy a plakkokban a polipeptidek ún. b-redőzött réteg vagy b-szalag szerkezetet vesznek fel. Ezek egymáshoz kapcsolódnak, aggregálódnak és hosszú fibrillumokat alakítanak ki. Az amiloid aggregátumok neurotoxikus hatásúak: a plakk közelében húzódó, a plakk magjával érintkező axonok degenerációját indítják el. (A sejttest sokkal kevésbé érzékeny a b-amiloid aggregátumokra.) A betegség előrehaladásával, súlyosodásával szinte egyenes arányban nő az elhalt idegsejtekből képződő neurofibrilláris kötegek mennyisége, ezeket főleg a már említett "abnormálisan" foszforilezett (túl sok foszfát-észter-csoportot tartalmazó) tau-fehérjék alkotják. Az amiloid plakkok száma nem áll mindig arányban a betegség súlyosságával.

Az Alzheimer-kór az öregkor betegsége, de ritka esetben fiatalabb korban is jelentkezik. Évtizedes vita után el kell fogadnunk, hogy a betegséget a b-amiloid peptidek túltermelődése, aggregációja váltja ki, ez az indító lépés. (Ez nem áll ellentétben azzal a ténnyel, hogy bizonyos tau-fehérje mutációk b-amiloid képződés nélkül is neurodegenerációhoz vezetnek a tau-fehérjék hiperfosz-forilezése révén. Ezt a betegséget a plakkok hiánya miatt nem tekinthetjük Alzheimer-kórnak.) A fiatalabb korban, a 40-65. életév között jelentkező Alzheimer-kórt főleg az amiloid prekurzor protein (APP) és a pre-senilinek mutációi idézik elő: ezek hatására az APP-ből nagy mennyiségű, igen könnyen aggregálódó neurotoxikus peptid képződik. Az APP egy sejtadhéziós fehérje, a szinaptikus membránokban van jelen nagy koncentrációban, pontos biológiai szerepét nem ismerjük. Különböző molekuláris formái vannak: a neuronokban a 695 aminosavas, a glia sejtekben a 751 illetve 770 aminosavas forma fordul elő (Tanzi, 1988). A központi idegrendszert ért traumák hatására az APP nagy mennyiségben szabadul fel. Állandóan ismétlődő agyi traumák illetve hipoxia hatására sok APP termelődik, ez nagyfokú b-amiloid képződést okoz. Ezzel magyarázzák a bokszolók dementia pugilisticaját, de a gyakori hipoxiás állapotba kerülő sportolók (hegymászók, illetve búvárok) korai demenciáját is.

Az idegsejtek elhalásának pontos mechanizmusát Alzheimer-kór esetén még nem sikerült teljesen igazolni. Sejtszinten, molekuláris szinten a következő lépésekben képzeljük el a betegség kialakulását az amiloid-kaszkád hipotézis alapján (Hardy, 1992).

1. Kisebb-nagyobb agyi traumák, hipoxia, esetleg genetikai faktorok APP-túltermelődéshez vezetnek, a prekurzorból a normálisnál nagyobb mennyiségű b-amiloid peptid képződik. Idősebb korban ezt elősegíti a lebontó proteázok csökkent működése is.

2. A sejtek felszínén, az extracelluláris térben a b-amiloid peptidek neurotoxikus aggregátumokat képeznek (Lambert, 1998). Ezek különböző nagyságúak, a kisméretű, diffúzibilis aggregátumoktól a hosszú szálakig sokféle forma előfordulhat, de valamennyi forma toxikus. (Maguk a monomer b-amiloidok nem toxikusak.)

3. A b-amiloid aggregátumok megkötődnek az idegsejtek membránfehérjéin. Valószínű, hogy a b-amiloid aggregátumnak klasszikus értelemben nincs receptora, hanem többféle fehérjén meg tud kötődni. (Van olyan vélemény, hogy a b-amiloid aggregátum számára "minden membrán-fehérje kötőhely", de ezt a kísérletek nem igazolják.) A fehérjék egy része G-proteinnel kapcsolt receptor.

4. A b-amiloid-membránfehérje kötődés hatására Ca2+ ionok áramlanak be a sejtbe. Igazolt, hogy az amiloid peptidek megkötődnek az NMDA-receptoron, az integrin-receptorok bizonyos típusain, az APP-n, a RAGE-receptoron, stb. Mivel az amiloid aggregátum enzimrezisztens és tartósan ott marad a membránon, a Ca2+-beáramlás állandósul.

5. A Ca2+-jel aktiválja a protein kinázokat (például Cdk5, GSK3b), és megkezdődik a mikrotubuláris rendszert alkotó tau-fehérjék abnormális helyen történő foszforilezése (hiperfoszforileződés). Eltolódik a foszforiláz-foszfatáz enzimegyensúly, az abnormális tau-fehérjék nem képesek a mikrotubulusok szervezésére, a szerkezet összeomlik. A hiperfoszforilezett tau-fehérjék lassan neurofibrilláris kötegekké aggregálódnak.

6. A megemelkedett Ca2+-szint egyedül is elegendő a mitokondriumok károsításához. A kettős membrán felszakad, a sejtlégzés és az ATP-képződés leáll, nagy mennyiségű szabad gyök képződik. A mitokondriumból kiszabaduló faktorok (apoptózis indukáló faktor, citokróm-c) beindítják a neuron elhalását.

7. Az axonok is központi szerepet játszanak a neurodegenerációban. A mikrotubuláris rendszer összeomlásával megszűnik az axonális transzport. A neuron lassan elveszíti dendritjeit és axonját, legömbölyödik (dezarborizáció, vezikularizáció) és lassan elhal.

4. Az Alzheimer-kór kezelése, a megelőzés lehetőségei

Az elhalt neuronokat már nem lehet visszahozni, viszont a patomechanizmus ismeretében ma már nem reménytelen a betegség kezelése és a racionális gyógyszertervezés.

A kolinerg rendszer részleges kiesését, az acetilkolin-szint csökkenését kolinészteráz-gátlókkal próbálják kivédeni - de ez természetesen csak tüneti kezelést jelent. Újabb kezelési lehetőség a Memantine (dimetil-Amantadin) alkalmazása. Ez a gyógyszer bekötődik az NMDA-receptor ioncsatornájába, és megakadályozza a Ca2+-beáramlást. A szakirodalom igen jó eredményekről számol be: ha az idegsejtek még nem haltak el, csak "fojtogatja" őket az amiloid aggregátum, a Ca2+-beáramlás megakadályozásával ezek a sejtek "felélednek", visszanyerik működőképességüket, és Memantine hatására a betegek állapota javul.

A szakirodalom részletesen beszámol a reaktív szabad gyököket "eltakarító" anyagok (C-vitamin, E-vitamin, flavonoidok) kedvező hatásáról is. Ezek mellett a szteroid-hormonok szerepével, hatásmechanizmusával is sokan foglalkoznak.

Az Alzheimer-kutatás legújabb iránya abból indul ki, hogy a b-amiloid peptidek központi szerepet töltenek be a betegség kialakulásában, ezek keletkezését, aggregációját, illetve sejtmembránhoz való kapcsolódását kell megakadályozni.

A b-amiloid peptidek képződésének gátlása

A prekurzor fehérje lebontásában három enzim játszik kulcsszerepet: az a-, b- és g-szekretáz. Ha az a-szekretáz hasít, az APP-ből vízoldható, nem toxikus peptidek sokasága képződik. Mindig van lehetőség viszont az alternatív hasításra: a b-szekretáz, majd g-szekretáz működése olyan, 40-42 aminosavból álló peptideket hasít ki az APP-ből, amelyek igen könnyen aggregálódnak, s emiatt neurotoxikusak (b-amiloidok). A b-amiloid monomerek kis mennyiségben mindig képződnek és neuromodulátor hatásúak: csökkentik a kolinerg-receptorok ingerelhetőségét. Az alternatív hasítás csak akkor veszélyes, ha nagy mennyiségű b-amiloidot termel, és ez aggregálódik. Megfelelő enzim-gátlókkal a b-amiloid képzés csökkenthető, és (elvileg) a kór előrehaladása megakadályozható.

A b-szekretáz egy aszpartil-proteáz (Vassar, 1999), röntgen-diffrakciós szerkezete ismert. Számos laboratóriumban (így nálunk is) folyik a specifikus b-szekretáz inhibitorok számítógépes tervezése és szintézise. Úgy tűnik, a b-szekretáz gátlása nem okoz különös mellékhatásokat kísérleti állatokon.

A g-szekretáz szintén aszpartil-proteáz, egy bonyolult membránfehérje-komplex. Az az érdekessége, hogy a polipeptidláncot éppen a membrán belsejében középen hasítja, az APP-transzmembrán régiójában. A g-szekretáz röntgendiffrakciós szerkezete nem ismert, ennek ellenére számos inhibitorát ismerjük a szakirodalomból.

A sejtmembrán lipid összetétele nagymértékben befolyásolja a b- és g-szekretázok aktivitását. Nagy mennyiségű koleszterin jelenléte a membránban növeli a b- és g-szekretáz aktivitását, így a koleszterin bioszintézist gátló gyógyszerek (Lovastatin, Mevastatin, stb.) jó hatással lehetnek Alzheimer-kórban. Ugyanakkor a többszörösen telítetlen w-3 zsírsavak (dokoza-hexaénsav, C22:6, DHA és eikoza-pentaénsav, C20:5, EPA) jelenléte a membránban csökkenti a b- és g-szekretáz aktivitást és a keletkező b-amiloidok mennyiségét. Intenzív kutatómunka folyik olyan diéta kidolgozására, amelyik többszörösen telítetlen zsírsavak bevitelével akadályozza meg az Alzheimer-kór kialakulását, illetve lassítja le a betegség előrehaladását.

A b-amiloidok aggregációja és toxicitása

A b-amiloidok aggregációja az Alzheimer-kór fontos rizikófaktora. Megvizsgáltuk, hogyan függ össze az amiloid peptidek szerkezete, aggregációs képessége és neurotoxicitása. Az aggregációt FT-IR spektroszkópiával követtük nyomon, a neurotoxicitást differenciált SH-SY5Y neuroblasztóma tenyészeten MTT-teszttel mértük. (A teszt a sejtek életképességét, redukciós potenciálját méri, egy tetrazol-festék formazánná történő redukciós átalakulásával.) Megmértük a különböző lánchosszúságú b-amiloid peptidek, valamint a csupán D-aminosavat tartalmazó peptidek illetve a fordított (reverz) aminosav-sorrendű analógok aggregációs készségét és toxicitását. Az eredményeket az 1. és 2. ábra mutatja.

1. ábra • Amiloid peptidek aggregációja és toxicitása.

2. ábra • Ab-peptidek toxicitása MTT-teszten.

Az Ab-peptidek toxicitása jó korrelációban van az aggregációjukkal. Néhány kis Ab-fragmens is toxikus (25-35, 31-35). A csupán D-aminosavakból felépülő Ab 1-40 is toxikus, mivel gyorsan aggregálódik. Ezzel szemben a fordított sorrendű Ab 42-1 nem képez aggregátumokat, és alacsony toxicitást mutat.

Toxikus amiloid aggregátumok képződésének megakadályozása

A b-amiloid polipeptid láncához különböző típusú vegyületek kapcsolódhatnak ionos kötéssel, illetve másodlagos kötésekkel. Az ilyen vegyületek megakadályozzák a peptidlánc aggregációját, és elvileg alkalmasak lehetnek az Alzheimer-kór kezelésére. Ezeket az anyagokat összefoglaló néven b-szerkezetrombolóknak (b-sheet-breaker) nevezzük. Legismertebb ezek közül az azofesték jellegű Kongóvörös.

Tjernberg (1996), majd később Soto (1996) kutatócsoportja ismerte fel, hogy a b-amiloid 16-20, illetve 17-21. pentapeptid részlete megakadályozza az aggregációt. Számos módosított b-szerkezetromboló peptidet állítottak elő, ezek közül a legismertebb a Leu-Pro-Phe-Phe-Asp pentapeptid.

Kutatócsoportunkban számítógépes molekulatervezéssel, a b-amiloid peptidlánc felszínére történő illesztéssel (dokkolás, AUTO-DOCK-program) kerestünk olyan peptideket, amelyek viszonylag erős kötéssel illeszkednek az amiloidhoz, és megakadályozzák az aggregációt. Ezeket szintetikusan is előállítottuk, majd in vivo és in vitro tesztekben megvizsgáltuk a szintetikus peptidek neuroprotektív hatását. A következő vegyületek bizonyultak legjobbnak:

Leu-Pro-Tyr-Phe-Asp
Arg-Val-Val-Ile-Ala

E vegyületek önmagukban is potenciális gyógyszerek. A véragy gáton áthaladó, enzimrezisztens analógok és peptidomimetikumok tervezése és szintézise megkezdődött.

Az aggregált amiloid és a membránfehérjék közötti kötődést gátló neuroprotektív anyagok: funkcionális antagonisták

Még évekkel ezelőtt azt találtuk, hogy a b-amiloid egy rövid fragmense, az Ile-Ile-Gly-Leu tetrapeptid-amid és származékai megakadályozzák a b-amiloid peptidek neurotoxikus hatásának kifejlődését (Laskay, 1997). Mivel ezek a peptidek nem b-szerkezetrombolók, inkább oly módon hatnak, hogy megakadályozzák az aggregátumok kötődését a membránfehérjéken. Így lehetetlenné válik a Ca2+-ionok beáramlása és nem jöhet létre apoptózis. A vizsgálatok igazolták ezt az elképzelést, így erre a vegyületcsoportra új nevet kellett bevezetnünk: ezek az ún. ASBIM (Amyloid Surface Binding Molecule) vegyületek. In vitro és in vivo tesztekben a következő peptidek bizonyultak legjobbnak:

propionil-Ile-Ile-Gly-Leu-amid
Arg-Ile-Ile-Gly-Leu-amid
Phe-Arg-His-Asp-Ser-amid

Ezek a vegyületek a b-amiloidok funkcionális antagonistáinak tekinthetők. Valamennyi peptid tartalmaz b-amiloid szekvencia részletet. Az utolsó két vegyület ún. RGD analóg, tehát az integrin-fehérjékhez kötődve is kifejtheti hatását. Ezek a vegyületek vezérvegyületként szolgálnak olyan enzim-rezisztens, a véragy gáton áthaladó peptidomimetikumok tervezéséhez és szintéziséhez, amelyek az Alzheimer-kór igazi gyógyszerei lehetnek.

Összefoglalva: az Alzheimer-kór patome-chanizmusának ismeretében új utak nyíltak a gyógyszertervezés előtt: enzimgátlók, b-szerkezetrombolók és a membránfehérje - aggregált amiloid kölcsönhatást gátló vegyületek a jövő potenciális gyógyszerei. Valószínű, hogy a fehérje aggregátumok keletkezését és toxicitását megakadályozó vegyületek alkalmazásának alapelve kiterjeszthető a többi neurodegeneratív betegség megelőzésére is.

Kulcsszavak: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór, Amiotrof lateral sclerosis, Lewy-testes demencia, Prion-betegség, fehérje aggregáció, b-szerkezet, gyógyszerkutatás

IRODALOM

Cacabelos, Ramon (1999): Association of Genetic Risk Factors in Alzheimer's Disease. In: Iqbal, Khalid (ed): Alzheimer's Disease and Related Disorders. Wiley, Chichester, 93-98.

Hardy, John A. - Higgins, Gerald A. (1992): Alzheimer's Disease: the Amyloid Cascade Hypothesis. Science. 256, 184-185.

Lambert, Mary P. - Finch, C. E. - Krafft, G. A. - Klein, W. L. (1998): Diffusible, Nonfibrillar Ligand Derived from Aâ 1-42 Are Potent Central Nervous System Neurotoxins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 95, 6448-6453.

Laskay Gábor - Zarándi M. - Varga J. - Jost K. - Fónagy A. - Torday C. - Latzkovits L. - Penke B. (1997): A Putative Tetrapeptide Antagonist Prevents â-amyloid Induced Longterm Elevation of [Ca2+]i. Biochemical and Biophysical Research Communications. 235, 479-481.

Mager, Peter P. - Penke B. - Walter, R. - Harkany T. - Härtig, W. (2002): Pathological Peptide Folding in Alzheimer's Disease and Other Conformational Disorders. Current Medicinal Chemistry. 9, 1763-1780.

Selkoe, Dennis J. (1991): The Molecular Pathology of Alzheimer's Disease. Neuron. 6, 487-498.

Soto, Claudio - Kindy, M. S. - Baumann, M. - Frangione, B. (1996): Inhibition of Alzheimer's Amyloidosis by Peptides that Prevent â-sheet Conformation. Biochemical and Biophysical Research Communications. 226, 672-680.

Tanzi, Rudolph E. - McClatchey, A. I. - Lamperti, E. D. - Villa-Komaroff, L. - Gusella, J. F. - Neve, -r. -l. (1988): Protease Inhibitor Domain Encoded by an Amyloid Protein Precursor Mrna Associated With Alzheimer's Disease. Nature. 331, 528-530.

Tariska Péter (2000): Alzheimer-kór. Golden Book, Budapest

Tjernberg, Lars O. - Naslund, J. - Lindquist, F. - Johansson, J. - Karlstrom, A. L. Thyberg, J. - Terenius, L. - Nordstedt, C. (1996): Arrest of â-amyloid Fibril Formation by a Pentapeptide Ligand. The Journal of Biological Chemistry. 271, 8545-8548.

Vassar, Robert (1999): â-secretase Cleavage of Alzheimer's Amyloid Precursor Protein by the Transmembrane Aspartic Protease BACE. Science. 285, 735-741.


<-- Vissza az 2003/5. szám tartalomjegyzékére