Magyar Tudomány, 2008/05 576. o.

Tanulmány



A metabolikus szindróma

és a 2-es típusú diabétesz

rosszindulatú daganatra

hajlamosító állapotai


Halmos Tamás


az orvostudomány doktora, Szeretet Kórház

Metabolikus és Diabétesz Ambulancia

fishwash t-online . hu


Suba Ilona

főorvos

Fővárosi X. Kerületi Egészségház

suba koranyi . hu



Bevezetés


A rosszindulatú daganatos megbetegedések világszerte az egyik vezető haláloki tényezővé léptek elő. A daganatképződés multikauzális, és ezeknek az okoknak a kutatása napjainkban is intenzíven folyik. Az utóbbi években fordult a figyelem a karcinogenezis és bizonyos kórossá vált metabolikus folyamatok összefüggéseire. Így került górcső alá lehetséges kóroki tényezőként a 2-es típusú cukorbetegség, és ennek „előszobája” a metabolikus szindróma új aspektusa.

A cukorbetegség ún. 2-es típusa (T2DM) a cukorbeteg-populáció mintegy 90 %-át teszi ki. Ez a diabéteszfajta elsősorban – bár nem kizárólag – a középkorú, illetve idős emberek betegsége. Kialakulásában mind az inzulin hatékonyságának zavara, mind a hasnyálmirigy inzulint termelő, ún. béta-sejtjeinek pusztulása szerepet játszik. Ezzel szemben az 1-es típusú cukorbetegség oka a béta-sejtek teljes mértékű gyors pusztulása, ún. autoimmun folyamat következtében. Ez azt jelenti, hogy a szervezet „téves felismerés” miatt elpusztítja a saját inzulint termelő sejtjeit. Az ilyen betegek szervezetéből tehát az inzulin teljesen hiányzik. A cukorbetegség gyakorisága ma hazánkban becslések szerint 5 % körül van, de ehhez – amerikai vizsgálatok szerint – még körülbelül ugyanennyi fel nem ismert diabéteszes beteget is hozzá kell számítani (tehát ez nálunk további 5 %, azaz összesen kb. 1 millió lakosról beszélünk).

A T2DM genetikailag erősen determinált, bár a hibás gén(eke)t még nem ismerjük. A betegség kialakulásában azonban meghatározó szerepet játszik a mozgásszegény életmód, a kalória- és zsírdús táplálkozás, a finomított cukrok túlzott fogyasztása, és mindezek következménye, az elhízás. Az ilyen betegek várható száma 2030-ra meghaladhatja a 300 milliót. A járványszerű elterjedésnek a környezeti „ártó” tényezők, de elsősorban az elhízás az oka. Ez a jelenség világszerte komoly népegészségügyi problémát jelent (Halmos, 2001).

Amikor a T2DM prevalenciájáról beszélünk, nem hagyható figyelmen kívül a metabolikus szindróma (MS) húsz évvel ezelőtt ismertetett koncepciója, mely új megvilágításba helyezte mind a T2DM-et, mind az ehhez társuló zsíranyagcsere-zavart, és számos, a szindróma részeit képező szív- és érrendszeri elváltozást. A szindróma elmélete kauzális egységbe foglalt, látszólag szerteágazó kóros tüneteket, és ezek közös molekulárbiológiai alapjául a szervezet inzulin iránti csökkent érzékenységét, az inzulinrezisztenciát (IR) és a kompenzatorikus hiperinzulinémiát (HI) tartotta. A tünetegyüttes közegészségügyi jelentősége abban rejlik, hogy halmozott kockázatot jelent halálos szív- és érrendszeri betegségekre, mint a szívinfarktus és stroke. Az MS egyben a T2DM „előszobája” is, mivel a szindróma reprezentánsainak mintegy 80 %-a cukorbeteggé válik (Halmos et al., 2005).

Az MS pontos elterjedését nehéz felmérni, mert a szindróma kritériumai az egyes szakmai társaságok szerint némileg eltérnek. A Nemzetközi Diabétesz Társaság (IDF) kritériumrendszere alapján előfordulási aránya a fejlett országokban – így hazánkban is – mintegy 20-25 %-ra becsülhető, de az egyes etnikumok között jelentős különbségek vannak. A MS és a T2DM hazai elterjedése nagymértékben felelős a gyakori kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) halálozásért.

A szindrómához az elmúlt évtizedek során újabb és újabb kóros tényezőket soroltak, így például jelenleg mind a szindróma, mind a T2DM, mind pedig a különböző kardiovaszkuláris betegségek esetében kiemelkedő oki szerepet tulajdonítanak gyulladásos folyamatoknak. Az ma már bizonyos, hogy a MS meghatározó jegyeit viselő egyének nagy számban élnek köztünk, és előállapotát hordozzák az említett fatális kórformáknak.


A kórosan megváltozott anyagcsere-állapot

további következményei


Az MS tehát fontos korai állomás a cukorbetegséghez, szívinfarktushoz és a stroke-hoz vezető úton, de újabban egy további fontos összefüggés is körvonalazódik, mely szerint az MS, és a T2DM fokozottan hajlamosít különböző szerveket érintő rosszindulatú folyamatokra. Számos daganatféleség kialakulásában tulajdonítanak kóroki szerepet e két kóros állapotnak. Az irodalom áttekintése alapján a következő kérdésekre keressük a választ:

1. Kimutatható-e statisztikai összefüggés a T2DM, az MS, az inzulinrezisztencia (IR), valamint a karcinómák kialakulása között?

Közel 65 ezer svéd egyénen végzett megfigyelés azt mutatta, hogy az emelkedett éhomi vércukorszint valamennyi vizsgált tumorfajtával összefüggést mutatott, némileg eltérően férfiakban és nőkben. Hasonló következtetésre jutottak dél-koreai szerzők, akik közel 54 ezer egyénen végzett megfigyeléseik során elemezték a daganatos betegségben meghaltak éhomi vércukorértékeit. Azt találták, hogy azok között, akiknek éhomi vércukorszintje kórosan magas (> 6, 9 mmol/l) volt, egyes tápcsatornai daganatok szignifikánsan gyakrabban fordultak elő, mint az egészséges kontrollcsoportban

Japán szerzők 2007-ben összehasonlítottak frissen kórismézett daganatos férfiakat és nőket, 12 ezer embert, közel 48 ezer daganatmentes kontrollszeméllyel. Azt találták, hogy a T2DM fokozottan hajlamosít különböző karcinómaféleségek kialakulására. Így férfiakban kifejezett összefüggést találtak a hasnyálmirigy-daganat és a 2TDM, míg nőkben a gyomor-, a méhüregi, a vastag- és végbélrák, valamint a cukorbetegség előfordulása között. Az USA-ban tizenkilenc éve vizsgálják az orvosok egészségi állapotát. A Physicians Health Studyban közel 370 ezer orvos közül az átlagos tizenegy éves megfigyelési idő során 494-nek alakult ki vastagbél-/végbélrákja. Hajlamosító tényezőnek az elhízás és a cukorbetegség bizonyult. Hazai szerzők, Suba Zsuzsanna és munkatársai a szájüregi és nyálmirigydaganatok, valamint a cukorbetegség és az MS közötti összefüggést vizsgálták. Kifejezett kapcsolatot találtak e daganatok gyakorisága és a szénhidrát anyagcsere zavarai között. Egyéb hajlamosító tényezők, mint a dohányzás, alkoholfogyasztás mellett a magasabb éhomi vércukorszint, a kóros cukoranyagcsere-reguláció jelentősen fokozta a daganatok kialakulásának valószínűségét. A szerzők felhívják a figyelmet a szájüregi rákok, és a nyálmirigy daganatainak gyors terjedésére. Ez egybeesik a T2DM rohamos szaporodásával. Ezek az epidemiológiai adatok is némi összefüggést sejtetnek (Suba, 2007).

Sok más tanulmány is megerősítette a különböző szervek karcinómái és a MS, illetve cukorbetegség közötti kauzális kapcsolatot. A válasz tehát az epidemiológiai adatok alapján egyértelmű, mind az MS, mind a T2DM fokozottan hajlamosít daganatképződésre.

2. Mely tumorfajtákkal kapcsolatban

találtak statisztikai összefüggést?

Az egyes tumorfajták gyakorisága a két nemben eltérőnek mutatkozott. Férfiakban legtöbb közlemény a vastag- és végbélrák, valamint a T2DM és az MS közötti összefüggést igazolta. A daganatos és cukoranyagcsere-zavarban szenvedő betegekre egyúttal a hasi elhízás is jellemző volt (Jing et al., 2004). Hasonló eredményekre jutottak dél-koreai kutatók 2005-ben, akik szintén szignifikáns összefüggést találtak a cukorbetegség és a bélrák gyakorisága között.

Egy Ann-Arbor-i (Michigan) kutatócsoport az MS jegyeit hordozó afroamerikai férfiakat vizsgált. Megállapította, hogy a MS – elsősorban a hasi elhízás – és a magas vérnyomás szoros kapcsolatban van a prosztatakarcinómával, ami ebben az etnikumban különösen gyakori. Érdekes, hogy ebben a betegcsoportban a T2DM nem mutatott összefüggést a daganatgyakorisággal.

Összevetették a bélrákos betegek túlélési idejét cukorbetegek és nem cukorbetegek között. 3759 előrehaladott stádiumban levő daganatos beteg ötéves túlélését vizsgálták. Közöttük 287 volt diabéteszes. Kiderült, hogy a cukorbeteg és daganatos egyének túlélési ideje szignifikánsan rövidebb volt, mint azoké, akik nem voltak cukorbetegek.

Hana Algül és munkatársai (2007), valamint T. Fujii és munkatársai (2007) tanulmányaiban férfiakban gyakori volt a hasnyálmirigy daganata, mely a legrosszabb indulatú daganatféleségek közé tartozik. Cukorbetegek között ezek a daganatok különböző statisztikai adatok szerint 20-100 %-kal gyakoribbak, mint anyagcsere-egészségesek között.

Az elsődleges májrák a nyugati világban ritka, de a regisztrált esetek között a diabétesz gyakorisága 2–4-szeresnek mutatkozott.

Nőkben a vezető daganatos betegség az emlő karcinómája. Emlőrákos betegek között a cukorbetegség előfordulási gyakorisága 25 %-osnak mutatkozott, míg a diabétesz előfordulási aránya a populációban 5 % körül van. A méhnyak-, illetve a méhüregi rák, szintén gyakori daganatféleség. Az ilyen betegek között is 20-60 %-kal gyakoribb a diabétesz-, az MS, mint a tumormentes populációban.Ritkább daganat a veserák, illetve a bőr rosszindulatú betegsége, a melanoma. Ezekben az állapotokban is gyakoribbnak mutatkozott a cukorbetegség.

3. Milyen kórfolyamatok vezethetnek

MS-ben, illetve T2DM-ben

daganatképződéshez?

Elhízás • Az MS komponensei között fontos szerepet kap valamennyi kritériumrendszer között a hasra terjedő, férfias, almaformájú, zsigeri, hasi elhízás. Ezen elhízásra nem elsősorban a testtömegindex (body mass index, BMI – testsúly/m2) jellemző, hanem inkább a jellegzetes hasi elhízásra utaló derék/csípő hányados, de a derékbőség cm-ben mért értéke önmagában is diagnosztikus értékű (legutóbb az IDF férfiakban 94, nőkben 88 cm-ben jelölte ki a normális felső határát). A hasi zsírszövetben olyan fehérjetermészetű anyagok, gyűjtőnéven citokinek termelődnek, melyek a gyulladásos folyamat jelzői, markerei, sőt maguk is részt vesznek ezekben a folyamatokban, és elősegítik a tumorok növekedését. Számos daganatféleség, elsősorban az emlőtumorok, a vastag- és végbéldaganatok esetében a túlsúly és a hasi elhízás daganatképződésre hajlamosító tényező.

Linda Vona-Davis és munkatársai (2007) is hasonló következtetésekhez jutottak emlődaganatok esetében. Kauzális összefüggést találtak hasi elhízás és mammakarcinóma prevalenciája között. A szerzők is úgy vélik, hogy ennek hátterében a hasi zsírszövetben termelődő fehérjetermészetű gyulladást keltő anyagoknak, gyűjtőnéven citokineknek, elsősorban a leptin nevű hormonnak lehet kóroki szerepe. Ugyanezek az anyagok az IR kialakulásában is szerepet játszanak.

Prosztatatumorok esetében az elhízás kóroktani szerepe ellentmondásos, de adatok vannak arra vonatkozóan, hogy elhízásban a prosztataspecifikus antigén (PSA) vérszintje gyorsabban növekszik, és a szövettani kép a prosztata daganataiban sokkal agresszívebb, gyorsabb progresszióra utal. Hazai szerzők legutóbb összefoglalták az elhízás kóroktani szerepét a vastag-, végbélrákok kialakulásában. Ők is elsősorban a gyulladásnak, az emelkedett vércukorszintnek, HI-nak, illetve az inzulinszerű anyagoknak tulajdonítanak meghatározó szerepet (Hagymási – Tulassay, 2007). Az elhízás fogalmának újabb megközelítését ismerteti Stephen Schneider.

Megjegyezzük, hogy még olyan látszólag egyértelmű állapot, mint az elhízás is különbözőképpen értelmezhető. Zachary T. Bloomgarden idézi Schneidert New Jerseyből, aki felveti a MONW fogalmát (metabolically obese normal body weight – metabolikusan túlsúlyos, normális testsúlyú). Ezek az egyének, akiknek testsúlya maximum 10 %-kal haladja meg a normális érték IR/HI jellemzőit mutatják, viszonylag fiatal korban válnak cukorbeteggé, kapnak szívinfarktust, stroke-ot. Ezek gyakran T2DM-es betegek leszármazottai. Ilyen esetekben tehát egyéb paramétereket is be kellene vonni az elhízás diagnózisába, mint a zsírsejtek nagyságát, a HI-t, terhelő családi adatokat stb. Nagyszámú ilyen egyén sorolható a veszélyeztetettek közé, nemcsak diabétesz, fatális kardiovaszkuláris betegségek, hanem feltehetően daganatképződés szempontjából is. Mindezen adatok figyelembevétele a hatásosabb megelőzéshez is hozzájárulhat.

Hiperglikémia (magas vércukorszint) • Bizonyítottnak látszik, hogy mind T2DM-ben, mind MS-ben a fokozott tumorhajlam a hiperglikémiára vezethető vissza. A volt NDK-ban, Greifswaldban működő diabéteszközpont kutatói a közelmúltban állatkísérletes veserák esetében patkányokon bizonyították, hogy tartósan magas vércukorszint olyan kóros növekedési faktorokat aktivál, melyek elindítják a veseráksejtek képződését. Eredményeiket szövettani képekkel igazolták (Dombrowski et al., 2007). Ha kísérleti állataiknak vércukorcsökkentő kezelést adtak, a rákkeltő hajlam szignifikánsan csökkent. Emberben hasonló eredmények ismeretesek, nevezetesen vércukorcsökkentő beavatkozások csökkentik a veserák kialakulásának kockázatát. A hiperglikémia tumorkeltő hatása bonyolult biokémiai hatásokon alapul, elsősorban a fokozott sejtburjánzás és a sejtek, szövetek „átépülése” (remodelling) kedvez a kóros sejtek képződésének és gyors terjedésének.

Inzulinrezisztencia (IR), hiperinzulinémia (HI) • Mind MS-ben, mind a korai T2DM-ben jelentős IR van jelen, a szervezet ilyenkor kompenzációképpen a szokásosnál több inzulint juttat a keringésbe, hogy a vércukorszintet normalizálja. Azonban az inzulin nemcsak vércukorcsökkentő, hanem egyéb, fehérjefelépítő, sejtburjánzást okozó hatásokkal is rendelkezik. Ezek a hatások az inzulin előanyagával, a proinzulinnal összefüggésben sokkal kifejezettebbek. Ismeretes viszont az a tény, hogy a diabétesz korai periódusában, így az MS-ben a proinzulin/inzulin arány a proinzulin javára jelentősen eltolódhat. Lehetséges tehát, hogy a felszaporodott proinzulin (is) felelős a fokozott tumorképződésért. Jing Ma munkatársai a Harvard Egyetemről részletes tanulmányban vizsgálták az IR-t és HI-t bélrákban szenvedő 176 egyénben, 14 916 daganatmentes kontrollegyénnel szemben. A HI mércéjéül a C-peptid-fehérje szérumszintjét vizsgálták. (A C-peptid az inzulinszintézis folyamán a proinzulin hasadásakor az inzulinnal egyenlő mennyiségben keletkezik. Vérszintje jól mérhető, és arányos a termelődött inzulin mennyiségével.) A C-peptid-koncentráció szignifikánsan magasabb volt a bélrákos egyénekben, mint a kontrollszemélyekben. Ez a tény egyrészt a jelen lévő IR-re utal, másrészt felveti azt a lehetőséget, hogy a tumorképződésben az IR/HI-nek kóroki szerepe lehet (Ma et al., 2004).

A HI- és egyes malignus tumorok kialakulása közötti összefüggést egy másik oldalról is megközelítjük. Pár évtizede vált ismertté, hogy egyes rosszindulatú daganatok, leggyakrabban a mellhártya daganatai, olyan alacsony vércukorszintet okoznak (hipoglikémia), ami eszméletvesztéses görcsrohamokat képes kiváltani. Hosszas kutatás után kiderült, hogy ezekben az esetekben a daganat inzulinszerűen ható hormont termel extrém mennyiségben, melyet később IGF-1-ként (Insulin-like Growth Factor – inzulinszerű növekedési faktor) azonosítottak. Ez a fehérjetermészetű anyag szerkezetében nagyon hasonlít a proinzulinhoz, de távolabbi „rokona” az inzulinnak is. Az IGF-vércukorszint csökkentő hatása ugyan sokkal gyengébb, mint az inzulinnak, de bizonyos tumoros esetekben extrém mennyiségben termelődik, amely már súlyos hipoglikémiát okoz. Az agy energiaellátásának súlyos zavara (cukorhiány) eszméletvesztést és izomgörcsöket okoz. Ezek az ún. tumor okozta hipoglikémiák ritkák, e példával csak arra szerettünk volna rávilágítani, hogy egyes daganatok és az inzulin- (-szerű hormon) hatás között kétirányú kapcsolat is fennállhat.

Érdekes észlelés, hogy a bélrákok gyakoribb előfordulása elsősorban a frissen kórismézett T2DM-esetekben gyakoribb, hosszabban fennálló diabétesz esetén ez már nem igazolható. Ennek oka lehet, hogy a régóta fennálló cukorbetegségben már csökkent az inzulinszint, mert a béta-sejtek kimerülnek. Ez az adat tehát a HI (hiperproinzulinémia?) tumorkeltő hatása mellett szól.

Az IR és egyes malignus tumorok közötti kapcsolat volt a III. Inzulin Rezisztencia Világkongresszus egyik fő témája 2005-ben San Franciscóban. E konferencián Pamela Goodwin rámutatott, hogy az általánosan elfogadott tumorkeltő tényezők, mint az elhízás, a tartósan magas vércukorszint, a dietetikai hibák mellett az IR-ben bizonyos életfontos enzimek (tyrozin-kinaze) aktiválódnak, és ezáltal serkentik az inzulin, az inzulinszerű növekedési faktorok termelését, melyek elősegítik a malignus sejtek burjánzását. (E sejtek lappangó formában mindenkiben és mindenütt jelen vannak!) Az inzulin és az IGF-hormon specifikus receptorok útján kapcsolódik a sejtek felszínéhez. Ilyen receptorok jelen vannak a belekben, az emlőben, de más szervekben is. Ha ezek a hormonok például az emlő receptoraihoz kötődnek, ott, bizonyos feltételek mellett, képesek elindítani a sejtburjánzást (receptor = olyan sejtfelszíni szerkezet, amely leginkább a kulcslyukhoz hasonlítható). A kulcs a megfelelő hormon, például az IGF, amely beilleszkedik a megfelelő kulcslyukba. A receptor specifikus, azaz bizonyos hormon csak a neki megfelelő kulcslyukba tud illeszkedni. A beilleszkedés után a kulcs „elfordul”, megindulnak a sejten belüli biokémiai folyamatok, példánkban elindulhat a rosszindulatú sejtek kóros burjánzása. A folyamatok persze sokkal bonyolultabbak, az egyes receptoroknak eltérő alcsoportjai is vannak. Az egyik „alcsoport” receptorhoz történő csatlakozása nem engedi a másik hasonló hormon illeszkedését, az tovább marad a keringésben, és ott fejtheti ki például sejtburjánzást serkentő hatását.

Anne McTierman Seattle-ből ezen a konferencián azt a kijelentést tette, hogy „ha egy cukorbetegnek vastagbélrákja keletkezik, az nem lehet pusztán véletlen”. Ugyanő hangsúlyozta, hogy a gyakori méhnyálkahártya-daganatok esetében az elhízás és bizonyos hormonális eltérések mellett az IR is fontos szerepet kap. Nagyon érdekes az a megfigyelés, hogy az inzulinrezisztenciát gátló, elterjedt vércukorcsökkentő gyógyszer, a metformin 15 %-kal csökkentette a karcinóma kialakulásának kockázatát. Ezen a konferencián mások hangsúlyozták, hogy bélrákban szenvedő cukorbetegek prognózisa lényegesen rosszabb volt, mint a nem cukorbetegeké. Ezt a tényt a kemoterápiás kezelések eredményei is igazolták. Mások beszámoltak arról, hogy azoknak az emlőrákos egyéneknek, akiknek éhomi szérum inzulinszintjük a „magas normális” tartományban volt, kétszer olyan esélyük volt visszaesésre, mint a normális inzulinértékekkel rendelkezőknek (Bloomgarden, 2006).

Általánosan elfogadottá vált, hogy a magas szérum inzulinkoncentráció gátolja az IGF-et kötő fehérjék termelését, ezáltal az IGF vérszintje jelentősen megszaporodik, ami pedig a daganat növekedésének kedvez.

Számos kísérletes és klinikai bizonyíték szól tehát az IR és a HI karcinogén hatása mellett. A feltételezett mechanizmusok bonyolultak, nem is teljesen tisztázottak, de a kauzális kapcsolat valószínűségét egyre több adat támasztja alá.

Gyulladásos kórfolyamat • A gyulladás (inflammáció) a legújabb felfogás szerint számos kóros folyamatban meghatározó szerepet játszik. Így kiderült, hogy szívinfarktusban, de T2DM-ben, MS-ben is megszaporodnak a vérben a gyulladásra jellemző „markerek”. Természetesen ilyenkor nem a hagyományos gyulladásra, például tályogra, tüdőgyulladásra kell gondolni. A szakmai nyelv ezekre a folyamatokra az „alacsony fokozatú” (low-grade) jelzőt találta ki. A daganatok kifejlődése is hasonló gyulladásos folyamat következményének tűnik. Számos ilyen marker vérszintje szaporodik meg daganatos betegségekben, de ezek nemcsak jelzői a folyamat progressziójának, de számosan maguk is aktívan részt vesznek a processzusban, bonyolult biokémiai folyamatok gátlása vagy épp serkentése útján.

A szív- és érrendszeri betegségekben, illetve diabéteszben a gyulladásos jelenségek egyaránt jelen vannak. Lehetséges, hogy a daganatos folyamatokban is kimutatható inflammációs jelenségek a fenti betegségek egyik közös kórokát bizonyítják? (1. ábra).

Egyéb lehetséges biokémiai folyamatok szerepe • A tartósan magas vércukorszint átépíti a szövetek és sejtek egy részét (remodeling). Jellegzetes glikoprotein- (szénhidrát-fehérje) kötések alakulnak ki. Ezek az átépülések például az erek működését is kedvezőtlenül befolyásolják, mert merevebbekké válnak, rugalmasságukat elvesztik. Ha azt a receptort, amelyik ezeket a glikoprotein-molekulákat megköti, bénítják, a tumor (például vastagbéldaganat) növekedését meg lehetett akadályozni.

Bizonyos anyagcserére ható fontos enzimek serkentik a tumor vérellátását és növekedését, gátlásuk csökkentheti a terjedését.

Kiderült, hogy mind a T2DM, mind az IR csökkent sejtes immunitással jár, azaz a szövetek, sejtek kevéssé védettek különféle behatásoktól, így a daganatképződéstől is.

Japán szerzők egy Thioredoxin nevű, sokféle funkciót végző, hatásos antioxidánst vizsgáltak a daganatképződés aspektusából. Ez a molekula az oxidatív stressz jó markerének bizonyult, így például MS-ben növekszik a szérumszintje. Bár fontos szerepet játszhat a daganatképződésben és progresszióban, klinikai jelentősége még nem tisztázott.

Sok szerző írt le növekedett szérum ösztrogén- (női hormon) szintet, emlőrákkal, de vastagbélrákkal összefüggésben is. Úgy tűnik, ez a hormonális változás egyúttal a gyulladásos markerekkel párhuzamosan is változik.


Vannak-e etnikai és nembeli különbségek?


Pontos epidemiológiai adatok egyelőre nem ismeretesek. Bizonyos reprezentatív vizsgálatok eltérő előfordulási arányokat találtak a daganatprevalencia tekintetében férfiak és nők között. Egyesek azt találták, hogy az afroamerikai nők mellrákja rosszabb prognózisú, és inkább hajlamos áttétképződésre, mint az ugyanott élő fehéreké.

Kétséges, hogy milyen – etnikai – jelentősége van annak a ténynek, hogy az idevágó nagyszámú dolgozat jelentős hányada Délkelet-Ázsiából, Koreából, illetve Japánból származik.

Jelenleg nehéz megítélni a feltételezett etnikai különbségeket, mert hiányoznak a pontos prevalenciaadatok.


Jelenthetnek-e a talált összefüggések új utat

a tumorok kezelésében? (megelőzésében?)


Ismeretes, hogy mind az elhízással járó MS-ben, mind a hasonlóan gyakori testsúlytöbblettel járó T2DM-ben a nem gyógyszeres kezelés alapja kalóriamegszorítás és a rendszeres testmozgás. Hasonlóan hangsúlyozzák ezek jótékony hatását a daganatok kezelésében is. Kalóriamegszorítás kísérleti állatokban gátolta a sejtburjánzást, a daganatnövekedést. Állatkísérletben a testmozgás jelentősen gátolta emlőrák progresszióját. Hasonló kedvező eredményt láttak 173 50-75 éves túlsúlyos emlőrákos nőbeteg esetében is kalóriamegszorításra és fokozott fizikai aktivitás végzésére.

Az elméleti összefüggések értelmében számos antidiabetikummal végeztek megfigyeléseket daganatos betegeken. Legkedvezőbb eredményeket a metformintól látták, elsősorban colon (vastagbél), illetve emlőrák eseteiben. Hasonlóan kedvező eredményt értek el thiazolidinedionok alkalmazásával. Ezek az újabban bevezetett antidiabetikumok inzulin-érzékenyítők, azaz az MS-ben és a T2DM-ben ismert inzulin iránti rezisztenciát csökkentik. Az IR-nek fenti kóros állapotokban meghatározó szerepe van, és úgy tűnik, hogy a daganatképződésben is jelentősége lehet.

Az IR-ről elképzelhető, hogy a modern kor egyik meghatározó kóros tulajdonsága, mely a jelenleg két legpusztítóbb betegségcsoport kialakulásában, progressziójában egyaránt fontos szerepet játszik. A – feltételezett – (egyik) közös molekulárbiológiai alap talán a közös terápia bevezetését is indokolhatja. Ezért az IR-t csökkentő, antidiabetikus gyógyszerek, elsősorban a metformin és a thiazolidinedionok, melyek hazánkban is kaphatók, a daganatok kezelésében is szerephez juthatnak.

Az MS-ben és T2DM-ben feltételezett másik kóroktani folyamat a gyulladás. A karcinóma kialakulásában ugyancsak szerepe lehet ezen folyamatoknak. Nem véletlen tehát, hogy gyulladásgátlókat is kipróbálnak mind a daganatok, mind az anyagcserebetegségek kezelésében. Ilyen készítmények a szérum koleszterinszint-csökkentésében bevált statinok, melyeket a daganatok kezelésében, sőt prevenciójában is alkalmaznak. Újabban a diabétesz kezelésében és megelőzésében is jó eredményekről számoltak be velük kapcsolatban.

Egyéb, elsősorban ún. nem szteroid tartalmú gyulladásgátlókkal is biztató eredményt értek el mindkét betegcsoport kezelésében.

Egy másik kutatócsoport az elhízásellenes Orlistat nevű készítménnyel ért el kedvező eredményeket, ugyancsak mindkét betegcsoportban. Mindezen szerek természetesen szóba jönnek megelőzés céljából is mindkét betegcsoportban, de egyelőre ilyen eredmények még nem állnak rendelkezésre.

A hatásos daganatmegelőzés céljait szolgálhatja a (közel)-jövőben T2DM-es/MS-es betegek fokozott daganatellenes szűrővizsgálata. Sokan javasolják, hogy diabéteszben vagy MS-ben szenvedő betegek gyakrabban végeztessenek colonoskópiát (béltükrözést), mint anyagcsere-egészséges egyének. Ugyancsak gyakrabban ellenőriztessék magukat a cukorbeteg asszonyok mammatumor irányába. Ugyanezek az elvek vonatkoznak egyéb nőgyógyászati daganatok hatásos megelőzésére is, mint például a méhrákok.

Végezetül elgondolkodtató, hogy e két, klinikailag eltérő betegségcsoport a kórképek kialakulását tekintve sok szempontból hasonló. Lehetséges, hogy napjainkban ezek a kórképek, melyek nálunk is a halálozást vezető betegségek, hasonló terápiát, esetleg megelőzést igényelnek. Lehetséges, hogy ezen kórképek közös alapja az IR és a gyulladás, melyek szorosan kötődnek a mai ember stresszel teli életéhez, az egészségtelen életvitelhez, helytelen táplálkozáshoz. Ha sikerülne ezeket az ártó, egészségtelen környezeti tényezőket kiküszöbölni vagy megelőzni, talán mindkét pusztító betegségcsoport prevalenciája ritkulna, és lehetséges, hogy a mainál sokkal hosszabb élettartamot, és jobb életminőséget lehetne elérni. Úgy tűnik, hogy az MS/T2DM nemcsak a halálos szív- és érrendszeri betegségekhez vezető utat jelenti, hanem a daganatképződésben is fontos előállapotot jelent (2, ábra).

Sajnos a hazai gyakorlatban az MS jelentőségét a társadalom alig ismeri, aminek egyik oka, hogy a szindróma, különösen kezdeti periódusában panaszmentes. Saját régebbi munkánk alapján állítjuk, hogy a jellegzetes hasi elhízás és magas vérnyomás két olyan egyszerűen felfedezhető tünet, melyek alapján az ilyen egyénekre fokozott gondot kell fordítani. Fentiek alapján ezek az egyének nemcsak a cukorbaj, szív- és érrendszeri katasztrófaállapotokra, hanem különböző daganatos betegségekre is fokozottan hajlamosak. Jó lenne, ha a hazai egészségügyi ellátórendszer a fenti meggondolásokat a mindennapi – preventív – gyakorlatba is átültetné.


Kulcsszavak: diabétesz, metabolikus szindróma, tumor, hiperglikémia, hiperinzulinémia, elhízás, gyulladás



IRODALOM

Algül, Hana – Treiber, M. – Lesina, M. – Schmid, R. M. (2007): Mechanism of Disease: Chronic Inflammation and Cancer of the Pancreas – A Potential Role for Pancreatic Stellatae Cells? Nature. Clinical Practice. Gastroenterology & Hepatology. 4, 8, 454–462.

Bloomgarden, Zachary T. (2006): Third Annual World Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care. 29, 9, 2165–2174.

Dombrowski, Frank – Klotz, L. – Bannasch, P. – Evert, M. (2007): Carcinogenesis in Models of Diabetes in Rats—Metabolic Changes Are Closely Related to Neoplastic Development. Diabetologia. 50, 2580–2590.

Fujii, T. – Ishikawa, T. – Kanazumi, N. et al. (2007): Analysis of Clinicopathological Features and Predictors of Malignancy in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. Hepatogastroenterology. 54, 73, 272–277.

Hagymási Krisztina – Tulassay Zsolt (2007): Az elhízás szerepe a vastagbéldaganatok kialakulásában. Orvosi Hetilap.148, 51, 2411–2415.

Halmos Tamás (2001): A 2. típusú cukorbetegség. Magyar Tudomány. 3, 310–315.

Halmos Tamás – Kautzky L. – Suba I. (2005): Metabolicus syndroma. Medicina, Budapest

Ma, Jing – Giovanucci, E. – Pollak, M. et al. (2007): A Prospective Study of Plasma C-peptide and Colorectal Cancer Risk in Men. Journal of the National Cancer Institute (JNCI). 96, 7, 546–553.

Suba Zsuzsanna (2007): Gender Related Hormonal Risk Factors for Oral Cancer. Pathology Oncology Research. 13, 3, 1–7.

Vona-Davis, Linda – Howard-McNatt, M. – Rose, D. P. (2007): Adiposity, Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome in Breast Cancer. Obesity Reviews. 8, 5, 395–408.



1. ábra

2. ábra • A metabolikus szindróma, 2-es típusú diabétesz, ateroszklerózis és a tumorképződés közös lépcsőfokai


<-- Vissza a 2008/05 szám tartalomjegyzékére


<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra